GMP 生产能力 - 设施、质量和监管

我们一直保持完全无动物源的环境；不允许任何含动物源的材料进入设施或接触实验室设备。我们的设施经过精心建造，可确保产品不会受到动物成分的污染，并且所有实验室器具（如塑料器皿、试管、手套、移液器吸头和仪器）都得到妥善隔离。我们的无动物源蛋白拥有与标准研究级蛋白相同的生物活性，从而加快了不同蛋白形式之间的转换过程。

• 原材料供应商无动物源原产地证书
• 所有原材料均可通过批次记录追溯
• 发酵和纯化工艺遵循经批准的 SOP 流程
• 经验证的设备清洁程序
• 专用的无动物源发酵罐
• E.coli 在无动物源培养基中生长
• 产品专用无动物源柱
• 柱清洁已经验证可用于无动物源生产
• 使用经认证的无动物源过滤器过滤蛋白
• 无动物源实验室器具
• 无动物源容器和专用冷藏室
• 分类的分装洁净室和专用无动物源冻干机
• 无动物源存储瓶、瓶塞和钳口盖

我们近期对细胞和基因疗法的未来投入了更多资金，因为我们相信市场对GMP级辅助蛋白的需求会日益增加，我们也致力于为此提供支持。

我们全新的设施占地面积约为 5,667 平方米，致力于为 GMP 级材料（包括E.coli 表达的重组蛋白）的大规模生产提供支持。我们拥有多个发酵罐和纯化设备，可以生产大量的 GMP 蛋白，以满足细胞和基因疗法生产过程所需。

详细了解我们的全新 GMP 生产设施。

我们的总部工厂（也是 R&D Systems 的所在地）拥有一支全面的专业科研团队，生产出了让我们引以为傲的 R&D Systems™ GMP 重组蛋白、GMP 抗体、GMP 细胞培养产品和定制 GMP 项目产品。

持有认证

• R&D Systems ISO 13485 认证
• R&D Systems ISO 9001 认证
• R&D Systems ISO 14001 认证
• R&D Systems MDSAP 认证
• R&D Systems 是一家根据美国《联邦食品、药品和化妆品法案》注册的医疗器械公司，注册号为 2182501，并由 FDA 进行定期检查。

遵循的监管指南和适用的标准 

• 医疗器械质量管理体系法规
• 《美国联邦法规》(21 CFR 820)
• 《美国药典》第 <1043> 章，《Ancillary Materials for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products》
• 世界卫生组织药品生产质量管理规范关于生物制品的适用章节：TRS，第 822 号，1992 年，附录 1
• 《欧洲药典》 通则第 5.2.12 章，《Raw Materials of Biological Origin for the Production of Cell-based and Gene Therapy Medicinal Products》
• 体外诊断医疗器械指令 98/79/EC
• 加拿大医疗器械法规

GMP 蛋白的标准检测包括

• 质谱法
• 高效液相色谱法 (HPLC)
• SDS-PAGE
• 前 10 个 N 端氨基酸的测序
• 支原体
• 内毒素
• 纯度
• 宿主细胞蛋白和 DNA
• 生物负载/无菌检测（根据 USP 71）
• 验证的活性
• 产品保质期内的正式稳定性测试计划

适用于增强质量控制检验的其他现场能力

• 高分辨率质谱法：完整蛋白质量、翻译后修饰、蛋白鉴定
• 凝胶渗透色谱法/尺寸排阻色谱法 (GPC/SEC)：聚集评估
• 反相 HPLC：纯度评估可揭示截短体、混合二硫键模式等
• 光散射分析（SLS，DLS）：聚集、低聚物分析和分子量测定，与分析规模聚集、低聚物分析和分子量测定结合使用
• 高级 HPLC 检测：同质性
• 表面等离子共振：结合动力学
• 差示扫描荧光 (DSF)：蛋白稳定性和蛋白-配体相互作用
• 细胞库和病毒检测 

我们在布里斯托的生产线负责生产 GMP 级小分子，并且致力于确保批次间一致性、供应稳定性、从起始物料到最终产品的可追溯性以及无动物源生产。我们还提供 R&S Systems 质量和监管支持。

遵循的监管指南

• ICH Q7 指南（原料药的药品生产质量管理规范指南）的相关章节
• 《美国药典》第 <1043> 章，《Ancillary Materials for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products》

Tocris Bioscience – ISO 认证。

提供质量控制检验

• 纯度
• 产品标识
• 含水量
• 灼烧残渣
• 残留溶剂
• 溶解性
• 生物负载
• 内毒素

我们在纽瓦克的专业化验服务提供组织切片、ISH 染色、高分辨率全玻片扫描、评分和图像分析，以支持临床和临床前期研究。我们拥有由训练有素的专家、科研人员和委员会认证的病理学家组成的专职团队，使用 RNAscope™ ISH、BaseScope™ ISH 和 miRNAscope™ ISH 进行单重、双重和多重分析。我们根据良好的临床实验室规范 (GCLP) 指南开展运营，该指南涵盖了实验室运营的所有方面，包括样本处理、数据生成、安全和安保、员工培训、文件记录以及样本保留和恢复。

持有认证

• ISO 13485:2016

遵循的监管指南

• 根据 21 CFR 820，符合 GCLP 的要求

原材料质量控制检验

• 来料检查
• 目视检查
• pH 值
• 电导性
• 渗透压
• 酶/终点活性孔板测定
• ISH 功能测试类型

我们的 Cliniqa 设施可提供动态、灵活且符合法规的合同服务，并且拥有内部专家，为体外诊断 (IVD) 市场的生产商提供支持。

持有认证

• ISO 13485:2016
• MDSAP 认证；认可国家/地区包括美国、加拿大、巴西、日本、澳大利亚

注册和许可

• 加拿大卫生部营业许可：2970
• USDA 技术血液设施、中间产品设施 CA-TEC-0046 和 CA-TEC-0053
• 美国 DEA 生产商和出口商注册
• 加利福尼亚州医疗器械生产许可：50393

服务能力

• 检测开发
• 技术转让
• 包装开发
• 监管支持
• 技术支持
• 稳定性计划

生产能力

• 液体制剂/灌装
• 粉末制剂
• 粉末混合和填充
• 试剂片
• 冻干
• 离线/在线标记
• 试剂盒组装/包装
• 最终产品测试

在德文斯，我们提供各类技术和物流资源，为 IVD 市场提供质控品、缓冲液、校准品及标准品的技术转让和完整产品开发。

持有认证

• ISO 13485:2016
• ISO/CAN 13485:2003
• ISO 9001:2008

遵循的监管指南

• 21 CFR 820
• IVD 78/79 EC

分析测试服务

• HPLC、化学、免疫分析
• 分光光度法
• 电导率、粘度、pH 值、浊度
• 微生物学
• 防腐效果

分析和报告

• 方案生成
• 方法验证
• 文件记录和报告

稳定性测试服务

• 实时、运输、打开容器和加速
• 验证储存温度为 -60°C 至 +60°C
• 环境控制设置 10-80 %RH
• 符合欧洲标准 EN 13640:2002

生产

• 制剂批次规格：15 mL 至 1000 L
• 安瓿灌装：1 mL 至 5 mL
• 巴氏灭菌、高压灭菌、照射
• 产品瓶和存储瓶以多种配置灌装
• 各种配置的一次性包装
• 视觉系统和重量检查
• 验证服务
• 详细文档
• 定制设计

我们设计、构建和验证用于临床生产环境的 ProteinSimple™ 分析仪器。这些仪器与符合 CFR 第 21 章第 11 款规定的软件配合使用，可确保可靠性、文档和数据安全。

我们的仪器提供以下优势：

• 通过全面的审计/日志文档确保访问安全
• 用户权限控制
• 自动化成批处理方案
• 基于方法的分析方案
• 自动标注日期和时间戳
• 每个用户的唯一电子签名
• 受保护的数据库
• 综合报告
• 电子审计跟踪生成

我们符合 CFR 第 21 章第 11 款要求的仪器平台包括：

• Simple Western™ 自动化毛细管免疫分析系统可将 CE-SDS 或 cIEF 的强大功能与免疫检测灵敏度相结合，从而能够基于大小和电荷对复杂样本类型进行筛选。
• iCE Maurice™ 毛细管电泳系统采用预组装卡盒，并配有在线预混装置，可通过大小或电荷自动进行蛋白分析。
• Micro-Flow Imaging™ 可分析蛋白聚集，用于在压力检测后测定稳定性。每次最多可分析 90 份样本，在 900,000 个颗粒/mL 的浓度下，每分钟最多可分析 150 µL样本。
• Simple Plex™ 自动 ELISA 可用于检测细胞因子和生长因子的片段和低聚物，且检测结果的 CV 较低。提供单一分析物或多分析物卡盒形式选项。

我们有完善的供应商资格鉴定和监测系统，保证通过合格的供应商采购原材料。此外，我们每三年对 GMP 工艺中使用的关键原材料进行风险评估。这包括对原材料进行目视检查，并在适用情况下对分析证书 (CoA)、原产地证书 (CoO)、TSE/BSE 声明和无动物源声明进行文件记录追踪。在签收前，对某些重要原料进行鉴别确认。我们始终从无 BSE 风险或 BSE 风险可控的国家/地区采购动物源性材料。

在可能的情况下，我们建议细胞疗法开发商始终从 USP 级或 GMP 级工厂采购原材料。我们的 GMP 级产品根据《美国药典》(USP) 第 <1043> 章 《Ancillary Materials for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products》 以及《欧洲药典》(Ph. Eur.) 通则第 5.2.12 章《Raw Materials of Biological Origin for the Production of Cell-based and Gene Therapy Medicinal Products》中的适用标准进行生产和检验。供应商应当经过 ISO 9001:2015 或 ISO13485:2016 等质量管理体系 (QMS) 的认证。 这意味着供应商已经过独立审计，并制定了旨在满足客户需求的政策和流程。应通过调查问卷、及时交付率、供应商纠正措施请求 (SCAR) 和其他审计活动对原材料供应商进行进一步的资格鉴定和监控。应要求每家供应商提供分析证书、原产地证书和其他相关文件，并作为开发和生产记录保存。

开发商应尽早与供应商讨论质量和供应协议，以避免在生产阶段出现意外。供应商应具备扩大生产规模并满足您未来需求的能力，以避免您后期变更供应商（这可能需要成本高昂的重新验证）。

二级供应商也应尽早确定。原材料在分析证书上可能看起来相同，但在您的生物系统中可能会有不同的表现。绝不要假定您能够轻易切换特定原材料的供应商。需要进行验证研究，以证明不同供应商的原材料之间的等效性。

如果使用的是同一家供应商，在理想情况下，RUO 级原材料的物理特性应与 GMP 级相同。它们仅在详细的文档备案方面有所不同，例如质量保证人员最终审核并批准的批次文档，以及针对 GMP 产品进行的正式验证。还应对可能与患者接触的原材料进行广泛的安全性测试。您可以询问供应商 RUO 和 GMP 原材料的生产流程是否相同。

如果目标用途为临床应用，建议尽早更换为 GMP 原材料。甚至在临床前阶段就可进行更换。与后期阶段相比，在产品开发的早期阶段进行等效测试要容易得多，因为后期阶段的变更可能成本高昂且耗时更多。

选择经验丰富的供应商也会带来很大益处。这意味着供应商对质量管理体系、蛋白生化和分析测试方法拥有深入的了解。此外，在监管事务方面的经验也至关重要。经验丰富的供应商可以帮助您应对不断变化的监管环境。药物主文件 (DMF) 包含有关原材料的详细信息，可协助监管机构并简化临床试用新药 (IND) 申请。在可行的情况下，应对供应商设施进行审计，并对无法现场审计的供应商设施进行虚拟审计。供应商与客户之间需要建立合作伙伴关系，而经验至关重要。至少连续三个批次按照批准的标准操作程序进行生产、检测和放行，以满足预先确定的验收标准。（质量控制部门负责 RUO 产品的最终审查和批准）。对于使用 RUO 原材料开发的产品，可能会在生产工艺和/或最终产品测试中进行适用于 GMP 产品的变更。 在这种情况下，建议将 GMP 级产品用于所有离体临床研究。

细胞因子和生长因子在生物系统中生产，并且易受影响。只有在成功生产出符合严格质量标准的多个连续批次的产品后，才能放行上市。这为未来的生产一致性和可靠性奠定了坚实的基础。

生产流程必须由严格记录的 SOP 和训练有素的工作人员进行控制。此信息应在审查期间提供。为评估供应商可重现的蛋白生产能力，您可以要求供应商提供多个批次的数据。在理想情况下，您应获取多个批次的材料，以便在您的系统中测试不同批次材料间的一致性。在 Bio-Techne，我们对主质控品批次进行维护。新批量批次需要与主批次进行比较，方可放行上市。这样可以减少差异，并确保产品性能的一致性。